AMBARAN UMUM PENGARUH METABOLIT PADA PROFIL FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK
Selama lima decade ini aktivitas dari metabolit telah diketahui sebagai faktor penentu dari aktivitas farmakodinamik. Aktivitas metabolit tersebut dipengaruhi oleh :
1. Aktivitas sitokrom P-450 sebagai enzim pereduksi pada organ metabolisme.
2. Komplektivitas metabolit aktif pada efek farmakologis dari obat awal.
3. Lokasi yang spesifik dan fungsi metabolit tersebut.
4. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik antara metabolit aktif dan obat awal sangat berbeda. Sehingga hubungan antara konsentrasi obat dan intensitas dari efek farmakologi sulit dibedakan. Variasi dalam pengukuran efek farmakologis yang sangat besar dapat menyebabkan hubungan antar konsentrasi obat dan efek menjadi tidak terukur.
5. Profil farmakokinetik dari komponen obat terkait dengan biotransformasi metabolitnya dan dapat dikatakan dalam dua konsep potensi farmakodinamik obat, dimana efeknya dapat positif atau negative.
Dalam suatu kerasionalan terapetik perlu melihat suatu tujuan dari pemberian obat tersebut yang dimana dapat dilihat dari proses obat tersebut. Proses tersebut dapat digambarkan dari hubungan antara obat utuh dalam bentuk sediaan tertentu, metabolit, dan respon farmakologinya yang dimana semua hal tersebut dapat diketahui dengan suatu metode yang spesifik dan sensitive terhadap obat dan metabolitnya serta pendeteksian efek farmakodinamiknya.
METABOLISME OBAT
Hati adalah tempat terjadinya aktivitas metabolisme dan biotransformasi. Extrahepatic metabolisme, seperti di dalam paru-paru, ginjal, dan GI, merupakan disposisi dari suatu obat yang penting untuk diperhatikan. Terjadinya proses biotransformasi dibantu oleh enzim dan mengubah bentuk lipofilik obat menjadi bentuk larut air (hidrofilik). Hasil metabolit yang larut air (hidrofilik) cenderung akan diubah menjadi bentuk ion pada kondisi fisiologis dengan pH tertentu, untuk lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Biotransformasi terjadi dalam 2 fase yakni fase 1 dan fase 2. Fase 1 terjadi oksidasi, reduksi dan hidrolisis dimana metabolit diubah menjadi bentuk yang polar.
Reaksi biotransformasi terjadi pada fase 2, reaksi ini melibatkan reaksi konjugasi dari metabolit dan substrat endogen seperti asam glukoranat, sulfat dan gliserin. Metilasi dan asetilasi termasuk fase 2 reaksi konjugasi.
FARMAKOKINETIK METABOLIT
Metabolisme obat menjadi ketertarikan tersendiri dan pengukuran terhadap besarnya metabolit dapat menjadi suatu alat yang dapat menggambarkan karakteristik disposisi, farmakokinetik, toksikologi, dan farmakodinamik dari obat yang bersangkutan. Pada beberapa kasus misalnya pada angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) dimana obat utuhnya bersifat inert (prodrug). Dan harus dimetbolisme terlebih dahulu supaya menjadi aktif. Beberapa metabolit kemungkinan berbeda tidak bermakna dalam mekanisme aksi farmakologinya. Pada kasus diatas perbedaan tidak bermakna terdapat pada efek farmakologis dari N-acetylprocaninamide. Ada kemungkinan metabolit yang lain bertanggungjawab terhadap sifat toksik. Kemungkinan interaksi farmakokinetik terjadi ketika metabolisme obat utuh dihambat atau ditingkatkan ataupun dikarenakan transport dari plasma atau sisi aktif jaringan.
First-pass metabolism hepatic kemungkinan akan mempengaruhi secara signifikan terhadap farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat utuh dan metabolit aktif. Obat yang ekskresi melalui hepar tinggi akan cenderung memperlihatkan konsentrasi plasma dari metabolit yang lebih tinggi serta kemungkinan mempunyai peak yang lebih cepat dari obat tersebut. Beberapa factor akan menentukan hasil farmakodinamik secara menyeluruh tergantung pada aktivitas dari obat utuh dan metabolit, pengikatan obat oleh protein dan aliran darah menuju hepar.
INTERAKSI FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK METABOLIT AKTIF
Perkembangan teknologi yang ada telah meningkatkan kemampuan analisis kimia untuk mengidentifikasi dan mengetahui jumlah metabolit pada system biologis. Pada kenyataannya pengukuran efek farmakologis metabolit aktif obat sangat sulit dilakukan. Penambahan sejumlah metabolit meningkatkan kompleksitas dalam pengukuran efek farmakodinamik.
Penemuan metode lain untuk mengevaluasi aktivitas farmakodinamik metabolit aktif memerlukan suatu kemampuan dalam pengukuran efek farmakologis secara berulangseperti pada pengukuran konsentrasi obat dalam plasma tiap rentang waktu. Tujuannya adalah untuk mengintegrasikan data farmakokinetik dan farmakodinamik sehingga menghasilakn suatu model matematis yang dapat dideskripsikan. Metode yang digunakan harus non-invasif, sensitive, reproducible, dan harus dapat mencakup target populasi pasien.
Masalah dalam penggunaan model logaritmik adalah ketergantungan pada parameter farmakokinetik dari obat utuh dan metabolit aktif. Kevalidan data diperoleh dari perkiraan aktivitas metabolit yang bergantung pada asumsi bahwa metabolit dan konsentrasi obat utuh dalam plasma mempunyai persamaan dengan konsetrasi dalam biofase. Dapat dipahami bahwa tanpa suatu persamaan biofase, konsentrasi plasma tidak akan mencerminkan keseluruhan konsentrasi pada sisi aktif reseptor dan membuat perbandingan perbandingan yang lemah. Terdapat beberapa factor yang berperan penting dalam hysteresis, rute pemberian dan first-pass metabolism mempunyai pengaruh yang besar pada pembentukan metabolit aktif dan efek farmakodinamik. Secara teoritis, “anticlockwise” akan terjadi suatu kecenderungan pada suatu peristiwa dimana rasio metabolit aktif dari obat utuh mengingkat dengan bertambahnya waktu. Contohnya fenomena ini terjadi pada trisiklik antidepresan amitriptilin dan imipramin dan metabolit aktifnya nortriptilin. Determinasi trisiklik antidepresan ini dilakukan dengan interaksi multiple reseptor.
Pharmacologic Effect
Concentration-Time
Untuk mempermudah pemahaman mengenai anti clockwise hysteresis maka dapat dikatakan bahwa anti clockwise hysteresis merupakan keadaan dimana konsentrasi tidak berkolerasi langsung dengan efek farmakologis. Ketika konsentrasi dalam darah mencapai konsentrasi maksimal belum tentu efek farmakologinya sudah mencapai efek maksimal. Hal ini kemungkinan disebabkan karena proses metabolisme utuh belum berjalan sempurna. Dalam keadaan ini jika metabolitnya aktif maka efek obat akan tetap maksimum walaupun konsentrasi obat dalam darah sudah menurun. Hal ini dapat digambarkan seperti grafik diatas.
Beberapa asumsi mengenai penyebab terjadinya anti clockwise hysteresis salah satunya yaitu efek yang diukur merupakan efek aditif dari obat utuh dan metabolit aktifnya, meskipun potensi efek sinergisnya sering tidak terlihat. Bisa dikatakan bahwa selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit aktif tidak bereaksi dengan sisi aktif yang sama dengan obat utuh. Meskipun keberadaan metabolit yang belum teridentifikasi ini sangat mungkin adanya.
Berdasarkan pendapat Valeriola dkk, prospek sinergisme produk metabolit aktif yang tidak teridentifikasi lebih besar dari pada respon efek farmakologi aditif obat awal dan metabolit aktifnya. Penelitian mengenai aktivitas sitotoksik daunorubicin dalam plasma dan metabolit aktifnya deunorubicinol mempunyai aktivitas yang lebih besar dari yang perkiraan pada terapi pasien yang menderita myeloblastic leukemia akut. Kenyataan hasil penelitian metabolit aktif tersebut dapat dipercaya, namun ini hanya pendapat yang sinergisme.
Walaupun metabolit aktif yang bersifat antagonis jarang terlihat, tapi kemungkinan untuk terjadi tetap ada. Kasus yang biasa terjadi pada metabolit yang berbeda profil farmakokinetiknya dari obat utuh lebih memilih berinteraksi dengan reseptor. Contohnya adalah interaksi antara pirimidone dengan metabolit aktif dari fenobarbital, dimana fenobarbital memiliki efek yang dapat meningkatkan metabolisme pirimidone.
